荷叶是莲科莲属水生植物莲藕Nelumbo nucifera Gaertn. 的干燥叶，主产于湖北、江苏、浙江等地^[1]，2002年被卫生部列为药食同源食品。中医认为荷叶性辛凉，味苦、微咸，具有升发清阳、止血利水、清暑利湿、清心去热等作用^[1]。《本草纲目》记载：“荷叶服之，令人瘦劣，单服可消阳气浮肿之气”。现代医学认为，荷叶中具有生物活性的物质主要是黄酮类和生物碱类，其中荷叶生物碱具有抗衰老、抗氧化、抑菌、调脂减肥、清除自由基等多种活性^[1]。

肥胖与高血脂糖尿病、动脉粥样硬化等多种心脑血管疾病密切相关。荷叶作为具有悠久历史的调脂佳品，被广泛应用于药品和辅助调血脂保健品中。不少学者对荷叶生物碱的调脂功效进行了一些探索，但对其调脂机制尚无系统研究。因此本文对荷叶生物碱成分和可能的调脂机制及其在药品开发中的应用进行综述，以期为荷叶生物碱调脂产品的开发及调脂机制的深入研究提供参考。推荐阅读：荷叶减肥原理和预防肥胖作用机制的研究

1  荷叶生物碱成分及其分类

荷叶生物碱自20世纪中后期起陆续从荷叶中被发现。1961年，荷叶碱（nuciferine）、莲碱（roemerine）、O-去甲基荷叶碱（O-nornuciferine，也被称为N-甲基巴婆碱[7]）3个单体成分在荷叶中首次被发现^[1]。截至目前，从干燥荷叶和荷叶汁液中发现的生物碱单体共27种，按照生源途径结合化学结构类型分类，可将它们归为苯丙氨酸和酪氨酸系生物碱中的异喹啉类，根据异喹啉或四氢异喹啉母核上连接基团的不同，又可将其细分为原阿朴啡类、阿朴啡类、氧化阿朴啡类、去氢阿朴啡类、单苄基异喹啉类、双苄基异喹啉类和其他类，典型结构式见图1，名称及取代基见表1。荷叶生物碱化学结构的多样性使得其具有广泛的生物活性，对化学结构进行总结分类有利于探索新的活性，为该类化合物在人工合成和临床应用等方面的研究提供理论依据。

2  荷叶生物碱的调脂机制

荷叶是古籍明确记载具有调脂功效的药材。现代药理学证明，荷叶中的生物碱是降低高脂血症大鼠血脂和体质量的主要有效成分^[1]。用荷叶总生物碱连续ig给予高脂血症大鼠40 d，以阳性药物辛伐他汀为对照，发现大鼠血脂及体脂水平、Lee’s指数都出现不同程度的下降，接近对照组水平^[1]。荷叶生物碱盐对高脂血症大鼠也有显著调脂效果。Jong等^[1]通过实验发现，荷叶生物碱类物质能显著抑制脂肪细胞分化和胰脂肪酶活性，其中抑制作用最强的是苄基异喹啉生物碱，既能抑制脂肪积累，也能减少脂肪吸收。可见荷叶生物碱能从多个方面发挥调脂功效，包括抑制脂类合成和吸收、抑制细胞增殖和分化、与蛋白质相互作用等，见图2。

2.1  与脂类相互作用

袁洋^[1]通过SD大鼠非酒精性脂肪肝（NAFLD）模型研究发现荷叶生物碱能通过调节能量代谢紊乱及机体脂质代谢，缓解脂质过氧化损伤和氧化应激，从而抑制大鼠炎症反应、肝脏脂肪性病变和胶原沉积，对大鼠NAFLD有一定治疗作用。荷叶生物碱可以在人体肠壁上密集排布，形成一层脂肪隔离膜，防止脂肪堆积和吸收，使人体对油腻食物产生反感，主动减少摄入^[1]。苄基异喹啉类生物碱可以抑制脂肪积累和吸收，其他类生物碱则是侧重于抑制脂肪吸收^[1]。韩晓等^[1]通过体外细胞培养实验探究荷叶碱（1）的调脂机制，研究结果发现其可能通过降低胆固醇酯酶的活性、抑制胆固醇合成及增加低密度脂蛋白受体来发挥调脂作用。

2.2  与细胞相互作用

刘晓琴^[1]研究发现荷叶生物碱提取物可将前脂肪细胞3T3-L1分裂期阻滞在G0/G1期，使细胞推迟进入S期，能有效抑制3T3-L1细胞增殖和分化，减少细胞中脂肪滴的积累。其中O-去甲基荷叶碱（7）可将细胞阻滞于G0/G1期，荷叶碱和N-去甲基荷叶碱（8）可将细胞阻滞于S期，巴婆碱（4）可将细胞阻滞于G2/M期^[1]。荷叶生物碱对3T3-L1细胞增殖的抑制作用具有浓度和时间依赖性，随着质量浓度的增加和作用时间的延长，其抑制率也呈上升趋势^[1]。4种生物碱单体促进细胞凋亡的活性为8＞4＞7＞1^[1]。番荔枝碱（2）和鹅掌楸碱（13）也能明显抑制3T3-L1细胞分化成脂肪细胞，原因可能是其具有亚甲二氧基结构^[1]。此外，原荷叶碱（26）和O-去甲基荷叶碱（7）能显著增加3T3-L1细胞分化为成熟脂肪细胞时的葡萄糖消耗，这可能利于血糖平衡和调脂^[1]。而在肝癌HepG2细胞中，荷叶碱能调节PAS结构域丝/苏氨酸激酶（PASK）与脂质代谢相关基因的表达水平，可有效减少脂肪积累，提示荷叶碱有治疗NAFLD的潜能，且该过程与PASK相关基因的表达水平密切相关^[1]。另外，荷叶碱可以通过关闭钾ATP酶（K-ATP）通道刺激胰岛和大鼠胰岛素瘤INS-1E细胞分泌胰岛素^[1]，从而增加能量消耗。

2.3  与蛋白相互作用

胰脂肪酶的本质是一种酸性蛋白分子，在空间上存在折叠结构，这种结构易形成缝隙和小空穴，使得荷叶生物碱中的小分子可能进入并与胰脂肪酶结合，造成胰脂肪酶结构及其所处微环境的改变，从而加速能量消耗和脂质代谢、抑制碳水化合物和脂质的吸收，最终显著降低高脂血大鼠的体质量和血清中三酰甘油、总胆固醇的含量^[1]。胰脂肪酶卵黄抗体可与胰脂肪酶特异性结合而抑制其活性，牛梦宪等^[1]研究发现，荷叶生物碱提取物能增强胰脂肪酶卵黄抗体对胰脂肪酶的抑制作用，且效果呈浓度依赖性。有研究表明，荷叶生物碱能通过活化腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信号通路，改善成熟脂肪细胞中的糖脂代谢，这可能是荷叶生物碱发挥调脂减肥作用的生物学基础^[1]。用荷叶碱和原荷叶碱（26）处理胰岛素抵抗性成熟脂肪细胞后，AMPK磷酸化和葡萄糖转运蛋白（GLUT4）表达水平均显著增强，导致葡萄糖摄取增加、脂质积累减少，说明AMPK信号通路可能参与了阿朴啡类生物碱抑制脂肪生成的过程^[1]。有研究表明，在一定范围内，5-羟色胺（5-HT）受体的活性越高，越容易产生厌食感和饱腹感^[1]，Munusamy等^[1]实验证明荷叶碱和莲碱（3）能活化选择性5-HT2A受体，其中莲碱对5-HT2A受体的选择性优于5-HT1A、D1和D2受体，这是因为莲碱与5-HT2A受体结合位点的几个关键残基之间存在更强的氢键和偶极-偶极相互作用，提示荷叶碱和莲碱能通过活化5-HT受体而降低食欲、减少摄食，从而达到调脂目的。Zhang等^[1]认为荷叶碱能通过激活过氧化物酶体增殖剂激活受体（PPAR）/过氧化物酶体增殖物激活受体辅激活因子1α（PGC1α）通路，改善高脂饲料联合链脲佐菌素诱导的2型糖尿病小鼠体内的脂质分布，从而降低肝脏的总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白和脂肪滴数量，减少肝脂肪变性。

3  荷叶生物碱降脂减肥作用用

单味荷叶治疗肥胖病已被历代医家证实，临床上广泛用于治疗阳虚肥胖症、单纯性肥胖或肥胖高血脂症患者,并有显著疗效。为观察荷叶生物总碱是否具有减肥作用,涂长春等^[3]以荷叶生物总碱为指标,考察该类物质对肥胖高脂血症大鼠的血脂和体重的影响。结果表明,荷叶生物总碱2.14 ~10.7 mg. kg~1均可降低肥胖大鼠的TC、TG,显著抑制肥胖大鼠的体重增长，影响其肥胖程度。且存在剂量依赖性,但对HDL -C作用不显著。朱晓青等^[2]比较了粗提荷叶生物碱和奥利司他对胰脂肪酶的抑制作用。结果发现: 1mg●mL奥利司他对脂肪酶的抑制作用达到71.58%，1mg●mL-1提取的荷叶生物碱对脂肪酶的抑制作用为15.72%，并初步得出了荷叶生物碱减肥的作用机制，为荷叶生物碱作为减肥药的开发利用提供了有力的证据。

4  结语

大多数化学合成的调脂药物（如利拉鲁肽）都作用于神经系统，使机体产生饱腹感或厌食感而达到调脂减肥效果。所以在药物发挥调脂作用的同时，也会带来头晕头痛、焦虑不安、恶心呕吐等多种副作用，甚至对人体造成严重损害（如阿米雷司）。而同样具有调脂作用的荷叶生物碱目前未见明显不良反应，它具有天然绿色、来源广泛、成本低廉、无毒副作用等诸多优势，是更为优良的减肥药来源。

荷叶作为我国一种药食两用的植物，不仅价格低廉、资源丰富，而且具有广泛的生物活性。大量研究表明，荷叶中生物碱的提取分离技术正日趋成熟，但提取率较低、成本高昂、不适用于工业化生产等问题亟待解决。荷叶中生物碱类物质的其他生理活性未得到有效利用，如抑菌、抗免疫缺陷病毒（HIV）等，产品加工方式也非常粗浅单一，大多被制成茶叶或以粉末入药。究其根本原因还是荷叶中生物碱的含量较低，纯品价格昂贵，给开发利用造成阻碍。所以应致力于荷叶生物碱合成，通过基因工程改良遗传性状或是通过人工合成扩大来源，提高荷叶生物碱的产量，以用于深度研发荷叶调脂产品，使更多高脂人群受益。

推荐阅读：荷叶减肥原理和预防肥胖作用机制的研究

参考文献： 

[1]程婷婷，原新博，惠小涵，柯卫东，郭宏波. 荷叶生物碱成分及其调脂机制研究进展 [J]. 中草药, 2019, 50(8):1998-2003.

[2]朱晓青,吕敬慈,霍世欣,等荷叶生物碱对胰脂肪酶的抑制作用[J].上海大学学报(自然科学版)200713(2):85-87,93

[3]徐长春,李晓宇,杨军平等.荷叶生物总碱对肥胖高脂血症大鼠减肥作用的实验研究[J] .江西中医学院学报，2001,13(3):120.